Nat Genet︱最新发现：自闭症表型异质性的遗传相关性
撰文︱周 宁
责编︱王思珍，陆 一
编辑︱杨甜甜
自闭症的核心诊断标准包括社交沟通困难、重复行为或行为受限、以及在生命早期出现并影响社会、职业和其他重要功能领域的感觉困难。然而，这些标准很宽泛，存在显著的异质性，使自闭症的特异性诊断存在阻碍。
自闭症的异质性可能来自多个方面，如核心诊断特征（核心特征）和相关特征（如智商、适应性行为和运动协调）的差异。性行为、性别以及共病智力障碍（ID）和发育、行为和医疗状况也会改变核心自闭症特征的呈现[1-3]。目前的基因型-表型关联研究仅限于较小样本量的核心自闭症特征的总分，没有探究潜在的深层维度[4]。虽然新生突变变异对共病发育障碍的影响已被论证[5]，但常见遗传变异的影响尚不清楚。尽管自闭症的性别差异因ID的存在而异[6]，但常见基因变异对患有和不患有ID的自闭症个体的性别差异影响尚不清楚。
2022年6月2日，英国剑桥大学自闭症研究中心的Varun Warrier和Simon Baron-Cohen团队在Nature Genetics上发表了题为“Genetic correlates of phenotypic heterogeneity in autism”的文章，作者首先确定了自闭症患者的核心自闭症特征的六个因素。发现常见的遗传变异与核心因素相关，但新生突变则不然。具有较高自闭症多基因评分（PGS）的自闭症个体同时发生发育障碍的可能性较低。此外，作者发现，在没有同时发生ID的自闭症个体中，女性更容易出现自闭症PGS的遗传。自闭症男性和没有ID的自闭症个体的SNP遗传力更高。该文阐述的这些自闭症深入的表型特征，对于确定复杂的潜在遗传学如何塑造自闭症的认知、行为和同时发生的状况至关重要。
识别自闭症异质性来源的一个关键挑战是了解核心自闭症表型的潜在结构。作者首先对自闭症患者的核心自闭症特征进行了综合因素分析，确定了自闭症患者的核心自闭症特征的六个因素：坚持相同、五岁时的社会互动、感觉-运动行为、自残行为、特殊重复的言语和行为、沟通技巧（图1）。
图1. 核心自闭症特征的因素分析
（图源：Varun Warrier, et al., Nature Genetics, 2022）
虽然在动物模型中已经发现，一些自闭症相关基因中的高影响变异导致核心自闭症特征[7]。但与没有任何已知高影响新生突变的自闭症个体（以下称为非携带者）相比，具有高影响新生突变的自闭症个体（以下称为携带者）的核心表型的潜在结构是否不同尚不清楚。接下来，作者通过在不同的核心和相关特征以及不同类别的遗传变异之间进行关联分析，发现自闭症携带者的PGS低于自闭症非携带者（图2 a）。自闭症PGS过度遗传给自闭症个体，却对未受影响的同胞兄弟姐妹遗传不足（图2 b）。作者提出，高影响的新生突变对核心自闭症特征的影响部分可能是由相关的自闭症特征介导的，因为它们之间存在适度的负相关（图2 c）。这说明常见的遗传变异与核心自闭症特征有关。但高影响的新生突变与核心自闭症特征之间则未存在显著关联。
图2. 高影响的新生突变对核心自闭症特征的影响
（图源：Varun Warrier, et al., Nature Genetics, 2022）
多种同时发生的发育障碍是自闭症个体异质性的另一个来源。虽然同时发生的发育障碍与高影响的新生突变有关[8]，但目前尚不清楚他们是否受到PGS对自闭症的影响。作者通SPARK研究发现自闭症的较高PGS与同时发生的发育障碍的数量减少有关（图3 a）。在自闭症个体中，自闭症PGS与较早的步行年龄和第一次说话的年龄相关，高影响的新生变异则使出现两种表型的年龄增加（图3 b）。与非自闭症同胞相比，自闭症个体更有可能成为任一组基因的携带者（图3 c）。这说明具有高影响的新生突变的携带者同时发生的发育障碍的几率增加。
图3. 高影响的新生突变与自闭症PGS以及同时发生的发育障碍和发育迟缓之间的关联
（图源：Varun Warrier, et al., Nature Genetics, 2022）
作者接下来又转向另一个潜在的异质性来源：性别。作者通过SPARK和SSC研究发现，女性自闭症PGS的遗传比男性高约75%（图4）。在所有高影响的新生突变中，自闭症女性比男性更有可能成为携带者。但这种性别差异在患有ID的自闭症个体或具有高影响的新生突变的自闭症携带者或非自闭症兄弟姐妹并没有发现。因此作者提出，研究中这种性别差异可能是与诊断偏倚有关。
图4. 高影响的新生突变和常见变异的性别差异
图源：Varun Warrier, et al., Nature Genetics, 2022）
最后，作者研究了这种异质性对SNP遗传力的影响，对样本进行性别分层后对SNP遗传力的影响最大，其中男性的SNP遗传力比女性高约70%（图5c）。
图5. SNP遗传力估计
图源：Varun Warrier, et al., Nature Genetics, 2022）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01072-5
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参考文献（上下滑动阅读）
1. Lord, C. et al. Autism spectrum disorder. Nat. Rev. Dis. Primers 6, 5 (2020).
2. Lai, M.-C. & Szatmari, P. Sex and gender impacts on the behavioural presentation and recognition of autism. Curr. Opin. Psychiatry 33, 117–123 (2020).
3. Frazier, T. W. et al. Demographic and clinical correlates of autism symptomdomains and autism spectrum diagnosis. Autism 18, 571–582 (2014).
4. Satterstrom, F. K. et al. Large-scale exome sequencing study implicates both developmental and functional changes in the neurobiology of autism. Cell 180, 568–584 (2020).
5. Lai, M.-C., Lombardo, M. V., Auyeung, B., Chakrabarti, B. & Baron-Cohen, S. Sex/gender diferences and autism: setting the scene for future research. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 54, 11–24 (2015).
6. Werling, D. M. & Geschwind, D. H. Sex diferences in autism spectrum disorders. Curr. Opin. Neurol. 26, 146–153 (2013).
7. Katayama, Y. et al. CHD8 haploinsufciency results in autistic-like phenotypes in mice. Nature 537, 675–679 (2016).
8. Buja, A. et al. Damaging de novo mutations diminish motor skills in children on the autism spectrum. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, E1859–E1866 (2018).
本文完